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一年時間，對于開發(fā)新藥的長跑而言太過短暫，卻足以令身處買方市場的創(chuàng)業(yè)者們大起大落。當2023 ASCO年會如期而至，Clovis首席執(zhí)行官Patrick Mahaffy或許會想起一年前的情景。

那次會議上，Patrick Mahaffy不遺余力地為Rubraca辯護，后者擬申報治療卵巢癌的新適應癥面臨著FDA質(zhì)疑。采訪中，Patrick Mahaffy強調(diào)，Rubraca開展的III期研究ATHENA-MONO數(shù)據(jù)沒有任何值得擔憂的問題。這種勢在必得，還可追溯到2019年初。

【資料圖】

作為一度與Clovis相提并論的Biotech，Tesaro彼時剛被GSK以51億美元收購。Patrick Mahaffy公開回應，Clovis歡迎任何“橄欖枝”以共同開發(fā)Rubraca，問題是沒人站出來。言外之意，倒有些埋怨行業(yè)“不識貨”。

但正是這款看似頗具潛力的PARPi，之后幾年里將Clovis的命運牢牢捆綁。隨著市場開拓緩慢，適應癥被撤回，Clovis最終走向破產(chǎn)的結(jié)局。

Clovis未嘗沒做掙扎。只不過，申請破產(chǎn)的6個月后，F(xiàn)DA將微弱的希望之火吹滅。根據(jù)SEC披露的最新文件，F(xiàn)DA已在5月26日向Clovis發(fā)出CRL。簡言之，批準晚期卵巢癌患者的一線維持治療這項新適應癥前，F(xiàn)DA仍想看到更多數(shù)據(jù)。

然而，此時Clovis的資產(chǎn)僅有3.19億美元，債務卻高達7.54億美元，手頭7500萬美元的貸款，聊以應付破產(chǎn)程序期間的運營開支。Clovis時代的落幕了，其他Biotech會好嗎？

晚期卵巢癌患者的一線維持治療，曾被視作Clovis唯一商業(yè)化產(chǎn)品的反擊跳，擬定目標審評日期原本在今年6月25日。眼下看來，這個節(jié)點已無甚意義，但一年前，市場尚抱有信心。

2022年3月，Clovis對外宣布，ATHENA-MONO單一療法組的積極頂線數(shù)據(jù)表明，作為維持治療的Rubraca達到主要終點，顯著改善無進展生存期（PFS）。

ATHENA-MONO共納入538名患者，并進行隨機分組。與安慰劑相比，Rubraca單藥治療將所有患者的疾病進展或死亡風險降低了48%，且無需考慮腫瘤生物標志物狀態(tài)。接受Rubraca治療的患者在20.2個月內(nèi)沒有出現(xiàn)疾病進展，而使用安慰劑人群則為9.2個月。

一項探索性的亞組分析中，Rubraca使同源重組缺陷（HRD）陰性患者的風險降低35%。那些服用Rubraca的病人沒有病情進展的中位時間為12.1個月，安慰劑組為9.1個月。

ATHENA-MONO研究中HRD陰性患者PFS

單論這些數(shù)據(jù)，Rubraca與背靠MNC的PARPi放一起也有一戰(zhàn)之力。

首先，Rubraca比阿斯利康推出的Lynparza更有優(yōu)勢，后者已被FDA批準用作一線維持性卵巢癌治療，但僅限于HRD患者。

而同GSK的Zejula相較，Rubraca也顯得更勝一籌。根據(jù)III期試驗結(jié)果，Zejula把疾病進展或死亡風險在整體人群中降低38%，在HRD陰性患者中降低了32%——都不及ATHENA-MONO的數(shù)據(jù)。

雖然上述交叉試驗比較因未能顧及更多控制變量而有失偏頗，市場仍愿意為此買單。消息公布后，Clovis的股價一度上漲超過50%。

基于該結(jié)果，Clovis去年第二季度向FDA提交一份補充性新藥申請，用于晚期卵巢癌患者的一線維持治療?？墒?，F(xiàn)DA卻要求更多的數(shù)據(jù)，尤其涉及總生存（OS）信號方面。FDA認為，Rubraca和安慰劑的死亡風險大致相同，“數(shù)據(jù)仍然不成熟”，計算總生存率所需的死亡人數(shù)只發(fā)生了25%，而FDA設置的標準線是50%。

2022 ASCO年會上，Patrick Mahaffy透露，收集這些額外的數(shù)據(jù)可能還需要2年。并且，他援引2017年FDA腫瘤科主任Richard Pazdur參與撰寫的關于卵巢癌臨床試驗終點的白皮書稱，“OS以外的終點……可以被用來進行監(jiān)管決策”。

考慮到患者會繼續(xù)接受影響生存期的多種后期治療，一線治療中的藥物很難顯示出生存獲益。這意味著， 即使Clovis等待了2年，可能仍無法得到一個明確的OS數(shù)據(jù)。

大概部分出于上述因素，Clovis不顧FDA的警告，提交了新適應癥的注冊申請?？上В珻lovis的故事終究并沒有迎來華麗的轉(zhuǎn)折。

如果要論上市速度，Rubraca并不遜色多少。

2014年Lynparza上市，領跑全球PARPi市場。該項批準被FDA稱贊為卵巢癌新型藥物中首款邁向“靶向、個性化”的里程碑。2年后，作為一家體量不算大的Biotech，Clovis憑借加速批準，為Rubraca拿下“第二款PARPi”之名。

Rubraca的問世，可謂Clovis股價第二波攀升起點。

此前，Clovis靠著Rociletinib（CO-1686）這款引進的第三代EGFRi，一度與阿斯利康的奧希替尼（AZD9291）打得不可開交。二者的開發(fā)進度和試驗數(shù)據(jù)十分接近，這一時期的Clovis市值首次突破百億美元，直到2015年，F(xiàn)DA對奧希替尼放行卻質(zhì)疑Rociletinib的數(shù)據(jù)，Clovis股價轉(zhuǎn)而回落。

面對難以挽救的局面，Clovis從日后同被并稱為“PARPi雙子星”的Tesaro身上看到轉(zhuǎn)機。彼時，Tesaro公布Niraparib驚人的III期數(shù)據(jù)，Rubraca雖處于II期臨床，卻也令Clovis股價獲得近20%的漲幅。

Clovis迅速將重心轉(zhuǎn)移到從外部引進的Rubraca上，并同樣對標阿斯利康開發(fā)的Lynparza，市值再度突破百億美元。

從單藥維持治療復發(fā)性卵巢癌，到單藥治療攜帶BRCA突變卵巢癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，Clovis以大約每2年新增一項適應癥的速度，推進Rubraca的市場開發(fā)。不過相較有MNC傍身的PARPi，Rubraca放量并不順利。

縱使采取類似擴張策略，Lynparza的一騎絕塵讓Rubraca難以望其項背。2015年至2017年，Lynparza分別賣出0.94億美元、2.18億美元和2.97億美元。頂著“第二款”名頭的Rubraca，并未給Lynparza造成實質(zhì)打擊，諸如GSK買來的Zejula這些后來者們向上突圍，連帶把Rubraca的份額一再擠壓。

三款PARPi銷售額對比

反觀Rubraca，其銷售額自2019年開始就增長乏力，2020年迎來1.64億美元峰值后快速下降。Clovis將之歸結(jié)為大流行的影響，可Lynparza去年的銷售額仍在26億美元以上。

Clovis的真正挑戰(zhàn)是，Rubraca不但未能提高原有市場的滲透率，還丟掉了本就為數(shù)不多的獲批適應癥。2022年，先是EMA啟動對Rubraca作為BRCA突變卵巢癌的三線治療藥物的審查，CHMP建議限制Rubraca的使用；后有FDA撤下該藥在美國獲批的同一適應癥，并要求Rubraca作為復發(fā)性卵巢癌的二線維持治療適應癥僅限于tBRCA突變患者。

在此背景下，Clovis把希望寄托到ATHENA-MONO，將Rubraca帶向晚期卵巢癌患者的一線維持治療。但是，F(xiàn)DA不放行，Clovis居高不下的研發(fā)成本和銷售費用，就只能加速其自身財務狀況的惡性循環(huán)。

2022年下半年，左支右絀的Clovis走向“資本寒冬”中不少Biotech都走過的道路，裁員、賣身、貸款，最終無奈申請破產(chǎn)。

尚未獲批的靶向成纖維細胞活化蛋白放射治療候選藥物FAP-2286，被諾華以5000萬美元預付款撿漏，盡管取得一些開發(fā)和監(jiān)管里程碑、銷售里程碑后，諾華還需支付數(shù)億美元。而僅有的商業(yè)化產(chǎn)品Rubraca，也在今年4月作價1.35億美元，出售給Pharma& Schweiz GmbH。

上世紀90年代，發(fā)表在Science的研究提出，從果蠅中觀察到的“合成致死”理念可用作抗癌藥物開發(fā)。PARPi便是首個被成藥驗證的“合成致死”藥物類型。

靶向PARP的理由在于，細胞每天都因受各種刺激產(chǎn)生大量DNA損傷，PARP則對關鍵的DNA受損進行修復。只抑制PARP并不會擾亂修復過程，因為人體還存在另一套修復工具BRCA1/2?？茖W家發(fā)現(xiàn)，一些腫瘤細胞發(fā)生BRCA1/2突變，此時PARPi的介入就會造成腫瘤細胞死亡。

PARPi給卵巢癌治療帶來歷史性的突破，并逐漸開辟出新的賽道可能。2014年Lynparza問世至今，全球獲批的PARPi共計6款，市場規(guī)模朝著30億美元以上持續(xù)增長。

不過，PARPi被熱捧的背后，也存在著愈發(fā)難以忽視的安全性問題。

Rubraca申請的晚期卵巢癌患者的一線維持治療受挫，一個很重要的原因，就是該藥在ARIEL4中表現(xiàn)出的副作用。ARIEL4是Rubraca獲批BRCA突變卵巢癌三線治療適應癥的上市后研究，數(shù)據(jù)顯示，該藥與31.3%的死亡風險增加有關。這令FDA考慮取消該批準。

其實不止Rubraca，2022年，Lynparza、Zejula等PARPi由于潛在增加死亡風險的可能性，在FDA審查下，都被先后撤回放行的卵巢癌相關適應癥。

研究指出，上述毒性問題部分與市面PARPi的選擇性有關。已有大量報道證實，由于人體內(nèi)一些正常細胞也經(jīng)常處于快速增殖狀態(tài)，不可避免出現(xiàn)DNA損傷，PARPi給藥會出現(xiàn)血液毒性。另外，使用化療藥物后經(jīng)常導致DNA損傷，再與PARPi聯(lián)合，便可能導致血液毒性的疊加。

選擇更精準的靶點，例如開發(fā)PARP1高選擇性的藥物，避免抑制PARP2，或許能避免現(xiàn)有藥物的貧血毒性。但此類假設，大概與捉襟見肘的Biotech無緣。

當資本市場從一個盲目樂觀的極端向另一個過度謹慎的極端偏移，MNC固然可以靠著家大業(yè)大、左右挪騰的優(yōu)勢或全身而退、或棄車保帥，但范圍受限的Biotech，卻難以再單憑“高風險換取高回報”的故事吸金續(xù)命。破產(chǎn)于Clovis而言或許是結(jié)束，但對一眾Biotech來說，可能只是個開始。

雪上加霜的是，除去資金上的籌措難題，監(jiān)管端在某些方面對Biotech似乎也不甚友好。近期，Pink Sheet的一篇文章揭示，制藥公司的規(guī)模越大，它們的NDA和BLA就越容易被通過。

2021至2023年4月FDA對各體量公司NDA/BLA決定占比

根據(jù)分析，從2021年到今年4月，F(xiàn)DA對近200份NDA和BLA的決定中，大型公司獲批率高達78%，中小型公司只有60%獲得批準。與此相對，大型公司收到CRL的比例為20%，中小型公司的占比卻達到31%。

如今，F(xiàn)DA正在經(jīng)歷著新一輪改革，試圖采用趨嚴標準，以回應30余年來加速批準制度積攢的沉疴。如果MNC都難以再借助“捷徑”搶先占領市場，那么Biotech或許就更不易被FDA所信任。

Tesaro的PARPi雖然比Rubraca晚了數(shù)月獲批，商業(yè)化表現(xiàn)卻頗為不俗。2017年到2018年，Zejula分別創(chuàng)收1.09億美元、2.6億美元。盡管如此，Tesaro還是選擇“寄人籬下”。這是先見之明抑或無心插柳不重要，重要的是，Tesaro和Zejula都以某種方式活了下來。

5年過去，同屬昔日“PARPi雙子星”，淪落至破產(chǎn)、變賣寥寥家當?shù)腃lovis，會不會想起它沖刺百億美元市值后全身而退的另一種可能？

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